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Les Antidépresseurs     Introduction Définition : Les antidépresseurs sont des correcteurs pharmacologiques de l’épisode dépressif majeur et de son potentiel de récidive. Ils agissent sur « l’humeur douloureuse », « relèvent l’humeur dépressive » et exercent une action prophylactique sur l’évolution récurrente dépressive.   Vaste gamme de produits : les plus récents réputés pour leur sécurité et leur maniabilité. Mécanismes d’action différents. Délai d’action de 15 j à 3 semaines. Efficacité remarquable mais reste limitée à 60-70%. Risque majeur : passage à l’acte suicidaire qui augmente au début de cure surtout pour les anciens produits. Partie principale du Trt de la dépression. Autres indications que la dépression : attaque de panique , TOC, boulimie, énurésie et les douleurs chroniques. Sommaire I. Classification A. Historique B. Mécanismique C. Thérapeutique. II. Mécanisme d’action : III. Antidépresseurs tricycliques A. Imipraminiques B. Apparentés aux tricycliques. IV. Inhibiteurs des Monoamines oxydase (IMAO) : A. Non sélectifs ou classiques B. IMAO-A C. IMAO-B V. Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) VI. Nouvelles molécules  VII. Pratique des antidépresseurs : A. Episode dépressif majeur simple. B. Etat dépressif réactionnel. C. Dépression majeure bipolaire. D. Trouble obsessionnel compulsif et neurasthénie. E. Dépression d’involution. F. Dépression du schizophrène. G. Anxiété aiguë type attaque de panique avec agoraphobie. I. Classification   A. Historique Découverte relativement récente : 1957. -Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l’amitriptyline (Laroxyl®) et l’imipramine (Tofranil®) ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). -ISRS : inhibiteurs sélectifs du recapture de le sérotonine. -La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par l’affinité : o de la forme A pour la NA et la 5HT : moclobemide (Moclamine®), toloxatone (Humoryl®). o de la forme B pour la dopamine (DA) , la sélégiline (Déprenyl®). Actuellement :les sous-types de récepteurs sérotoninergiques, comme l’ipsapirone et le gépirone … B. Mécanismique classification fondée sur les mécanismes d’action : les tricycliques : molécules à action noradrénergique : o spécifique (métapramine), o dominante (désipramine) . molécules à action sérotoninergique dominante (clomipramine). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT (IRSS) sont sélectifs du transporteur présynaptique de la 5HT.   C. Thérapeutique  Actions antidépressives communes à toutes les molécules. Effets annexes : les effets psychostimulants ou sédatifs. Variabilité des effets indésirables (excitation, anxiété troubles mnésiques, troubles du sommeil...)en fonction des individus et des doses représente une sérieuse limite pour cette classification existante.   II. Mécanisme d’action : centré sur l’impact synaptique de ces médicaments. Tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés. Au cours des Episodes Dépressifs : la neurotransmission aminergique (essentiellement Noradrénergique et 5HT) est diminuée : corrélation anatomo-clinique de la dépression pouvant s’expliquer par la down regulation des récepteurs béta-adrénergiques, la diminution d’AMPc. Cependant: Autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon +/- partielles dans la dépression: o le système cholinergique, o le système GABA-ergique, o le système dopaminergique,               Antidépresseurs tricycliques. Ils sont considérés (avec les IMAO) comme les plus efficaces, mécanismes d’action impliquant des effets adrénergiques, sérotoninergiques, anticholinergiques centraux et périphériques. antidépresseurs tricycliques imipraminiques et antidépresseurs à structure tricyclique d’apparition plus récente. A. Les antidépresseurs imipraminiques Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, la référence dans la prise en charge des dépressions sévères. Caractéristiques pharmacocinétiques : propres à chacune des molécules  Résorption par voie digestive rapide et importante ; Liaison aux protéines plasmatiques importante (de 75 à 95%); Métabolisme hépatique ; Elimination rénale. Passage transplacentaire et dans le lait maternel. Demi-vie des molécules : svt proche de 24-30 heures ->autorise la prise unique. Effets indésirables : fréquents,souvent bénins. On distingue : - Effets neuropsychiques : Réactivations anxieuses ou délirantes possibles, Inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque. Classiquement, on décrit la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive) majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie, aujourd’hui non standardisée (benzodiazépine ou neuroleptique). Chez sujet âgé : syndromes confusionnels décrits. - Effets atropiniques : Sécheresse buccale est fréquente (le sulfarlem est parfois nécessaire). Constipation : diminution de la motilité intestinale. Mydriase et Troubles de l’accommodation. Dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle peut être observée. - Effets cardio-vasculaires : L’hypotension. Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite sont liés aux surdosages: risque majeur des antidépresseurs tricycliques, notamment sur terrains prédisposés. - Effets endocriniens : Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Baisses de la libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrit. Dysménorrhée, hyperprolactinémie, prise de poids et mastodynies.     Contre-indications : Les plus absolues sont représentées par les troubles sévères de la conduction cardiaque, le glaucome par fermeture de l’angle, les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits. L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée :la règle étant de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO). Intoxication aux tricycliques : urgence: pronostic vital. intervalle libre de 4 heures ou moins. La survenue de troubles cardiaques fait toute la gravité de cette intoxication o Surveillance attentive en milieu spécialisé + mise sous scope du patient; o Lavage gastrique évacuateur est à pratiquer; o Mesures de réanimation de base. Conduite du traitement : Augmentation progressive des posologies est une règle a respecter; Attendre trois semaines de traitement avant de décréter l'échec thérapeutique et de changer de molécule. Intérêt pharmacologique des formes injectables est aujourd’hui remis en question. la posologie efficace des imipraminiques est de 75 à 150 mg, voire 200 mg par jour ; elle doit être atteinte par paliers quotidiens successifs de 25 mg ; chez le sujet âgé, cette posologie doit être réduite, habituellement de moitié Nom de spécialité D.C.I. Présentation Posologie (mg/j) Demi-vie Tofranil Imipramine cp à 25 et 10 mg ampoule à 25 mg 50 à 150 9 à 20 h Anafranil Clomipramine cp à 10, 25 et 75 mg ampoule à 25 mg 50 à 150 21 h Pertofran Désipramine cp à 25 mg 100 à 200  22 h Laroxyl Amitriptyline cp à 25 ou 50 mg ampoule à 50 mg solution 1 mg = 1 goutte 25 à 150 22 à 40 h   Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques. Apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque spécialité. souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques. souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques de référence (imipramine). Nom de spécialité D.C.I. Présentation Posologie Demi-vie Survector (dopaminergique) amineptine cp à 100 mg 100-200 mg/j 12 h Stablon tianeptine cp à 12,5 mg 37,5 mg/j 2 h Vivalan viloxazine cp à 100, 300 mg ampoules à 100 mg 300 mg/j 4 h Athymil (Blocage des récepteurs a2 présynaptiques) miansérine cp à 10 ou 30 mg 30 mg/j 17 h Les inhibiteurs de la monoamine oxydase Deux points fondamentaux : la sélectivité (soit pour la MAO-A, soit pour la MAO-B) et la réversibilité de la liaison qui conduit à l’inhibition enzymatique. On distingue ainsi 3 types d’IMAO : A. Les IMAO non sélectifs les plus anciens, irréversibles représentés par la nialamide et l’iproniazide. efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence . jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs tricycliques. Effets indésirables : o Les hypotensions orthostatiques, les accès hypertensifs soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine. o troubles neurologiques : des polynévrites, des convulsions. o Des hépatites fulminantes. o En cas d’anesthésie générale, un délai de quinze jours doit être respecté. o Les aliments riche en tyramine (Pommes de terres, Choux, Gruyère, Camembert, Chianti) : interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments.     B. Les IMAO-B spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type B. la selegiline ou déprenyl : indiquée dans la maladie de Parkinson où elle permet de retarder l’introduction de la levodopa. C. Les IMAO-A Spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type A ; Risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit ; On distingue : la toloxatone (Humoryl®) le moclobemide (Moclamine®), la befloxatone.   V. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRSS) Leur apparition est relativement récente (1988). Efficacité semblable aux tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une absence de toxicité cardiaque. La posologie optimale est souvent prescrite d'emblée ou est atteinte progressivement en 3 à 4 jours. Indications : o Etats dépressifs de toutes natures. o Utilisation en première intention : aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaire et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Nom de spécialité D.C.I. Présentation Posologie (mg/j) Demi-vie Prozac Fluoxétine gélule à 20 mg 20 à 60 24 à 96 h Zoloft Sertraline gélule à 50 mg 50 à 200  26 h Floxyfral Fluvoxamine comprimés à 50 ou 100 mg 100 à 300 15 à 22 h Effets indésirables : Nausées, vomissements, constipations et de l’anorexie. insomnies , céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. syndrome de sevrage été décrit d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement. Le syndrome sérotoninergique  o souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. o Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. o symptômes d’ordre : § digestifs (diarrhée), § végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), § moteurs (myoclonies, tremblements), § neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).     Interactions médicamenteuses. : à connaître, les IRSS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon les mécanismes suivants : Inhibition enzymatique hépatique. Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone. Perturbations électrolytiques : Les IRSS sont susceptibles d’entraîner une hyponatrémie, l’administration concomitante de diurétique augmente ce risque.   Les nouveaux antidépresseurs On les appelle également " dual-action " antidépresseurs, du fait de leurs impacts synaptiques multiples. La mirtazapine : Cette molécule agit à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Le milnacipran (Ixel) : C’est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la NA qui vient récemment d’être commercialisé. La nefazodone est un antagoniste des récepteurs 5HT2 et un inhibiteur de la recapture de la 5HT. La venlafaxine : Cette molécule inhibe la recapture à la fois de la sérotonine et de la NA. Pratique des antidépresseurs Episode dépressif majeur simple Tableau clinique : fatigue inexplicable ; anxiété inhabituelle ; insomnie d’endormissement récente ; l’incapacité à prendre du plaisir ; anxiété sociale avec évitement… Chimiothérapie antidépressive majeure est nécessaire : Premier choix : ISRS : Prozac 20 mg, 1gélule le matin sur 15 j puis 2 gélules si besoin ( ou bien Zoloft) pour une durée de 4 mois à compter de l’amélioration des désordres. On associe à l’antidépresseur un anxiolytique pour qlq semaines dans le cadre d’un support psychologique puis psychothérapique.   Etat dépressif réactionnel -Dépression limite = marqué par un sd de menace suicidaire : tentative suicidaire et risque de récidive précoce chez sujet jeune en réaction à une frustration  associé à des conduites de dépendance, agressivité, attitudes histrioniques, insomnie, malaises dans le contexte d’un échec relationnel , séparation familiale,déception sentimentale. -Risque évolutifs : suicide, alcoolisme, errance diagnostique de consultations multiples, dépression. -La chimiothérapie combine un antidépresseur de fond en premier choix un ISRS. -Si réponse insuffisante : dérivé tricyclique ou équivalent + un anxiolytique ou mieux un sédatif. Le traitement consiste à : Elaboration d’une alliance thérapeutique. Suivi psychothérapique. Entretiens avec l’entourage comportant une prévention du risque suicidaire, de la dépression et de l’alcoolisation. Dépression majeur bipolaire ISRS en premier choix : Prozac ou Zoloft + anxiolytique ou sédatif . neuroleptique en cas de risque de suicide important : Nozinan 50 mg. D’autres psychotropes peuvent être ajoutés. Support psychologique puis psychothérapique est proposé selon la personnalité. Trouble obsessionnel compulsif Anafranil (clomipramine) 4 cp de 75 mg /j ou PROZAC 60 mg. Anxiolytique transitoire. Thérapie comportementale et cognitive à type de conditionnement par désensibilisation et une psychothérapie de soutien en suivi ambulatoire de long cours.